Yn ystod y pandemig, mae meddygon yn defnyddio gwrthgyrff monoclonaidd trallwysedig (gwrthgyrff a gynhyrchir mewn labordy) i helpu cleifion i frwydro yn erbyn haint COVID-19. Nawr mae ymchwilwyr UC Davis yn ceisio creu gwrthgyrff monoclonaidd a allai helpu i frwydro yn erbyn poen cronig. Y nod yw datblygu cyffur lleddfu poen misol nad yw'n gaethiwus a allai gymryd lle opioidau.
Arweinir y prosiect gan Vladimir Yarov-Yarovoi a James Trimmer, athrawon yn yr Adran Ffisioleg a Bioleg Pilen ym Mhrifysgol California, Ysgol Feddygaeth Davis. Fe wnaethant greu tîm amlddisgyblaethol a oedd yn cynnwys llawer o'r un ymchwilwyr a oedd yn ceisio troi gwenwyn tarantwla yn gyffuriau lladd poen.
Yn gynharach eleni, derbyniodd Yarov-Yarovoy a Trimmer grant $1.5 miliwn gan raglen HEAL y Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol, sy'n ymgais ymosodol i gyflymu atebion gwyddonol i gynnwys argyfwng opioid y wlad.
Oherwydd poen cronig, gall pobl ddod yn gaeth i opioidau. Mae Canolfan Genedlaethol Ystadegau Iechyd y Canolfannau Rheoli Clefydau yn amcangyfrif y bydd 107,622 o farwolaethau gorddos o gyffuriau yn yr Unol Daleithiau yn 2021, bron i 15% yn fwy na'r amcangyfrif o 93,655 o farwolaethau yn 2020.
“Mae datblygiadau diweddar mewn bioleg strwythurol a chyfrifiannol - y defnydd o gyfrifiaduron i ddeall a modelu systemau biolegol - wedi gosod y sylfaen ar gyfer cymhwyso dulliau newydd ar gyfer creu gwrthgyrff fel ymgeiswyr cyffuriau rhagorol ar gyfer trin poen cronig,” meddai Yarov. Yarovoy, prif berfformiwr gwobr Sai.
“Gwrthgyrff monoclonaidd yw’r maes sy’n tyfu gyflymaf yn y diwydiant fferyllol ac maent yn cynnig llawer o fanteision dros gyffuriau moleciwl bach clasurol,” meddai Trimmer. Mae cyffuriau moleciwl bach yn gyffuriau sy'n treiddio i gelloedd yn hawdd. Fe'u defnyddir yn eang mewn meddygaeth.
Dros y blynyddoedd, mae labordy Trimmer wedi creu miloedd o wrthgyrff monoclonaidd gwahanol at amrywiaeth o ddibenion, ond dyma'r ymgais gyntaf i greu gwrthgorff a gynlluniwyd i leddfu poen.
Er ei fod yn edrych yn ddyfodolaidd, mae Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r UD wedi cymeradwyo gwrthgyrff monoclonaidd ar gyfer trin ac atal meigryn. Mae'r cyffuriau newydd yn gweithredu ar brotein sy'n gysylltiedig â meigryn o'r enw peptid sy'n gysylltiedig â genyn calcitonin.
Mae gan brosiect UC Davis nod gwahanol - sianeli ïon penodol mewn celloedd nerfol a elwir yn sianeli sodiwm â giatiau foltedd. Mae'r sianeli hyn fel "mandyllau" ar gelloedd nerfol.
“Mae celloedd nerfol yn gyfrifol am drosglwyddo signalau poen yn y corff. Mae sianeli ïon sodiwm â gatiau posibl mewn celloedd nerfol yn drosglwyddyddion poen allweddol,” eglura Yarov-Yarovoy. “Ein nod yw creu gwrthgyrff sy’n rhwymo’r safleoedd trosglwyddo penodol hyn ar y lefel foleciwlaidd, yn atal eu gweithgaredd ac yn rhwystro trosglwyddo signalau poen.”
Canolbwyntiodd yr ymchwilwyr ar dair sianel sodiwm benodol sy'n gysylltiedig â phoen: NaV1.7, NaV1.8, a NaV1.9.
Eu nod yw creu gwrthgyrff sy'n cyd-fynd â'r sianeli hyn, fel allwedd sy'n datgloi clo. Mae'r dull targedig hwn wedi'i gynllunio i rwystro trosglwyddo signalau poen trwy'r sianel heb ymyrryd â signalau eraill a drosglwyddir trwy gelloedd nerfol.
Y broblem yw bod strwythur y tair sianel y maent yn ceisio eu blocio yn gymhleth iawn.
I ddatrys y broblem hon, maent yn troi at y rhaglenni Rosetta ac AlphaFold. Gyda Rosetta, mae ymchwilwyr yn datblygu modelau rhith-brotein cymhleth ac yn dadansoddi pa fodelau sydd fwyaf addas ar gyfer sianeli niwral NaV1.7, NaV1.8, a NaV1.9. Gydag AlphaFold, gall ymchwilwyr brofi proteinau a ddatblygwyd gan Rosetta yn annibynnol.
Ar ôl iddynt nodi ychydig o broteinau addawol, fe wnaethant greu gwrthgyrff y gellid eu profi wedyn ar feinwe niwral a grëwyd yn y labordy. Bydd treialon dynol yn cymryd blynyddoedd.
Ond mae ymchwilwyr yn gyffrous am botensial y dull newydd hwn. Rhaid cymryd cyffuriau gwrthlidiol ansteroidal (NSAIDs), fel ibuprofen ac acetaminophen, sawl gwaith y dydd i leddfu poen. Mae cyffuriau lladd poen opioid fel arfer yn cael eu cymryd bob dydd ac mae risg y byddant yn gaeth i gyffuriau.
Fodd bynnag, gall gwrthgyrff monoclonaidd gylchredeg yn y gwaed am fwy na mis cyn iddynt gael eu torri i lawr yn y pen draw gan y corff. Roedd yr ymchwilwyr yn disgwyl i gleifion hunan-weinyddu'r gwrthgorff monoclonaidd analgesig unwaith y mis.
“Ar gyfer cleifion â phoen cronig, dyma’n union beth sydd ei angen arnoch chi,” meddai Yarov-Yarovoy. “Maen nhw'n profi poen nid am ddyddiau, ond am wythnosau a misoedd. Mae disgwyl y bydd gwrthgyrff sy’n cylchredeg yn gallu lleddfu poen sy’n para am sawl wythnos.”
Mae aelodau eraill y tîm yn cynnwys Bruno Correia o EPFL, Steven Waxman o Yale, William Schmidt EicOsis a Heike Wolf, Bruce Hammock, Teanne Griffith, Karen Wagner, John T. Sack, David J. Copenhaver, Scott Fishman, Daniel J. Tancredi, Hai Nguyen, Phuong Tran Nguyen, Diego Lopez Mateos, a Robert Stewart o UC Davis.
Out of business hours, holidays and weekends: hs-publicaffairs@ucdavis.edu916-734-2011 (ask a public relations officer)
Amser post: Medi-29-2022